西湖大学团队新研究登上《自然》：蓝色小药片，申请出战抗癌！
*仅供医学专业人士阅读参考
不知道各位有没有想过，“生命在于运动”这句格言，其实可以换一个角度来解释：如果不能保持运动能力，生命状态显然不会有多好。往大了说人体是如此，往小了去看细胞也一样，像是抗击癌症的时候，全身各处的多种免疫细胞就会迁移到肿瘤所在部位，共同构成有力的免疫应答，但癌细胞也会借此来反制，通过限制免疫细胞迁移来逃脱杀伤。
今天，西湖大学周挺课题组就在《自然》发表了最新研究成果，首次揭示重要的抗原呈递细胞——树突状细胞（DCs）从肿瘤向肿瘤引流淋巴结（tdLNs）的迁移能力，会随肿瘤进展被逐步抑制，从而削弱DCs对肿瘤特异性T细胞的致敏、使进入肿瘤微环境的T细胞减少，导致免疫逃逸；而破解这种不利影响的，则是大名鼎鼎的“蓝色小药片”西地那非。
研究发现，西地那非可抑制的磷酸二酯酶5（PDE5）及其降解底物环磷酸鸟苷（cGMP），是调控DCs迁移功能的关键：cGMP可增强肌球蛋白II活性来提升DCs骨架的收缩能力，使它们的变形迁移能力更强，但晚期癌症会通过减少一氧化氮（NO）合成，抑制cGMP关键合成酶的活性来进行反制；而使用西地那非抑制PDE5，则能通过减少cGMP降解，恢复DCs向tdLNs的迁移能力，维持有效的抗肿瘤免疫应答。
在免疫系统抗击癌症的战场上，DCs这群“传令官”可是非常重要的存在，它们要将肿瘤抗原信息带回tdLNs，才能协调和指挥T细胞大军出击。但DCs回到tdLNs可不是瞬移，而是要经淋巴管迁移的“长跑”，过程中就可能被癌细胞下绊子。不过，以上说的还只是假设，癌细胞能不能抑制DCs的迁移、通过怎样的机制来抑制，此前都还是未知的。
西湖大学团队就以这些未知为出发点，首先分析了30余例晚期癌症患者（含胰腺癌、乳腺癌和结肠癌）的前哨淋巴结，发现淋巴结内主要负责呈递抗原的迁移性常规DCs（mig-cDCs）数量仅为早期癌症患者的1/3到1/2，在淋巴结内分布也更稀疏，它们携带的肿瘤抗原数量也较少，激活抗原特异性T细胞的能力较弱，而非引流淋巴结中没有类似现象。
传令官少了、传讯能力还弱了，当然对抗癌不是好事情，于是研究者们展开了两轮CRISPR筛选，寻找可能抑制mig-cDCs迁移能力的通路，就这样把PDE5给筛了出来：敲除mig-cDCs的Pde5后，它们就能更多地进入淋巴管并迁移到tdLNs，激活更多T细胞抵达肿瘤部位，而它们未敲除Pde5的同类则滞留在肿瘤内，无法调动T细胞前来参战。
根据PDE5降解cGMP的生理功能，研究者们开始以此为线索，进一步明确PDE5影响mig-cDCs迁移能力的具体机制。首先，在模拟迁移场景的3D胶原凝胶模型中，来自晚期肿瘤的DCs迁移能力明显下降，但这与DCs的主要趋化因子信号CCR7表达无关，是DCs本身的因素导致它们“走不动”，而敲除Pde5或补充cGMP，就能恢复DCs的迁移能力。
更准确地说，PDE5或cGMP所调控的是DCs的“变形迁移能力”，这是几十年前学界在阿米巴原虫身上观察到的一种运动行为，而DCs也有类似阿米巴原虫一样的伪足，可按相似的方式伸缩来进行运动；cGMP则会通过非经典途径（如RhoA–ROCK–MLC信号轴）增强肌球蛋白-II的活性，上调DCs的骨架收缩能力，使它们更容易经变形迁移方式运动。
而癌细胞干预DCs迁移的方式，则是下调一氧化氮合酶（NOS2）表达、减少肿瘤微环境内的一氧化氮含量，使调控cGMP合成的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活性被显著抑制；cGMP少了，DCs也就动不起来，所以补充cGMP才会见效。而使用西地那非抑制PDE5功能，则是通过减少降解来稳住cGMP水平，让DCs重新动起来，相应改善T细胞的激活状态。
最后一部分实验也显示，西地那非可通过抑制PDE5增强DCs迁移能力，进而上调T细胞的增殖能力和激活状态，使它们更有效地抑制肿瘤生长；在小鼠实验中，西地那非联合PD-1抑制剂更能协同增效，使80%小鼠的癌症被“治愈”、即肿瘤完全消失，疗效属实是非常威猛。研究者们还指出，虽然既往使用西地那非治疗癌症的临床研究收效有限，但这可能是由于用药剂量不足，加大剂量、延长给药时间或是优化方案，也许结果就不一样啦。
参考文献：
Tang H, Wei Z, Zheng B, et al. Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity[J]. Nature, 2025.
本文作者丨谭硕
(来源：新浪科技)
关联资讯:
“SNL: Ladies & Gentlemen…50 Years of Music”现已登陆摇滚名人堂
